La Casa de Contratación de Indias se estableció en 1503, por decretos reales de 10 de enero y 14 de febrero, con sede en Sevilla,1creada para fomentar y regular el comercio y la navegación con el Nuevo Mundo. Su denominación oficial era Casa y Audiencia de Indias y estableció un asiento que dio como fruto un monopolio de comercio con las Indias en el nuevo mundo. Estaba regulada de acuerdo a las Ordenanzas expedidas en Alcalá de Henares en el momento de su creación, y entre sus finalidades se especificaban las de "recoger y tener en ella, todo el tiempo necesario, cuantas mercaderías, mantenimientos y otros aparejos fuesen menester para proveer todas las cosas necesarias para la contratación de las Indias; para enviar allá todo lo que conviniera; para recibir todas las mercaderías y otras cosas que de allí se vendiese, de ello todo lo que hubiese que vender o se enviase a vender e contratar a otras parte donde fuese necesario". Su reglamento fue modificado por las Ordenanzas expedidas en Monzón en 1510 y toda la legislación referente a este organismo se imprimió en1522.
Las Ordenanzas de 1510 son más extensas y minuciosas que las de 1503. Se especifican las horas de trabajo; se determinan los libros de registro que hay que llevar; se regula la emigración; se trata de las relaciones con mercaderes y navegantes; se dispone lo relativo a los bienes de los muertos en Indias, y se le incorpora el matiz científico al incluirse dentro de la Casa de la Contratación al Piloto Mayor -creado en 1508-, encargado de examinar a los pilotos que desean hacer la carrera, y de trazar los mapas o cartas de navegación y el Padrón Real o mapa-modelo del Nuevo Mundo, hasta 1519 en que se crea el puesto de Cartógrafo. Piloto Mayor en 1508 fue Américo Vespucio, sucediéndole más tarde Juan Díaz De Solís y Sebastián Cabot. A mediados del siglo la Casa del Océano -como gustaba llamarla Mártir de Anglería- era un organismo bien reglamentado, con capilla y cárcel propia.
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